Nous sommes en 2045, et le monde extérieur n'est plus qu'une enveloppe désolée, ravagée par le changement climatique, la famine et la guerre. Pour beaucoup, le véritable foyer de l'humanité est l'OASIS, un univers virtuel tentaculaire où toutes les facettes de la culture pop des dernières décennies trouvent une forme vivante et interactive. C'est là que Wade Watts, connu sous le nom de Parzival, a réalisé l'impossible, en remportant le concours épique de James Halliday et en héritant du contrôle de l'OASIS et de son immense fortune. Il partage ce pouvoir avec ses amis les plus proches : Art3mis (Samantha), Aech et Shoto, collectivement connus sous le nom de High Five. Mais la victoire, et l'immense pouvoir qu'elle apporte, met bientôt à rude épreuve leurs liens, en particulier entre Wade et Samantha, alors que des visions divergentes de l'avenir de l'OASIS commencent à émerger.
Quelques jours après son triomphe, Wade découvre une dernière invention cachée dans les coffres de Halliday : l'interface neuronale de l'OASIS, ou casque ONI. Cet appareil révolutionnaire promet un niveau d'immersion inimaginable jusqu'à présent, permettant aux utilisateurs de vivre l'OASIS avec leurs cinq sens, brouillant ainsi les frontières entre réalité virtuelle et réalité physique. Wade, persuadé qu'il changera le monde, fait pression pour qu'il soit mis en vente immédiatement. Samantha, elle, nourrit de profondes réserves, craignant les dangers d'une évasion aussi profonde et les risques d'accoutumance ou d'effets néfastes. Ses inquiétudes se révèlent prophétiques, et leur désaccord creuse un fossé entre eux, conduisant à leur douloureuse séparation.
Les casques ONI sont commercialisés et connaissent un succès immédiat et retentissant, mais leur puissance s'accompagne d'un danger : une utilisation prolongée peut entraîner des lésions cérébrales irréversibles, voire la mort. Alors que le monde est aux prises avec cette nouvelle réalité, une nouvelle quête mystérieuse se matérialise dans l'OASIS : "Les sept éclats de l'âme de la sirène". Wade, désormais accaparé par la chasse, se consacre à la recherche de ces éclats, croyant qu'il s'agit d'un nouveau défi posthume de Halliday. Pourtant, pendant trois ans, il ne fait aucun progrès, jusqu'à ce qu'un compagnon d'armes, L0hengrin, lui donne un indice crucial sur le premier tesson.
La quête prend alors une tournure terrifiante. Il s'avère que l'architecte de ce nouveau jeu n'est pas Halliday, mais une copie de son avatar, Anorak, qui a pris le contrôle du système ONI. Anorak, motivé par ses propres objectifs, retient des millions d'utilisateurs de l'ONI en otage dans l'OASIS, les menaçant de surcharge synaptique et de mort si Wade et les High Five ne parviennent pas à récupérer les tessons. Les enjeux sont astronomiquement plus élevés que dans tous les jeux précédents, forçant Wade, Aech, Shoto et une Samantha réticente à se réunir pour courir contre la montre, traversant des mondes vibrants et imprégnés de culture pop pour trouver les tessons restants.
Leur périple désespéré les conduit à travers de périlleux paysages virtuels, chaque éclat dévoilant des fragments du passé de Halliday et de sa relation complexe avec Ogden Morrow et sa femme, Kira. Ils découvrent que l'âme de la sirène n'est pas un artefact mystique, mais la conscience numérique de Kira Morrow elle-même, un projet que Halliday a secrètement développé. La quête devient une course pour sauver non seulement les utilisateurs piégés, mais aussi pour comprendre et protéger cette IA unique. En chemin, ils doivent relever de formidables défis, notamment affronter de multiples incarnations de Prince et se confronter à Nolan Sorrento, ressuscité, qui, chose choquante, travaille avec Anorak.
Le point culminant est atteint lors d'une confrontation désespérée. Ogden Morrow, sauvé du monde réel, se connecte courageusement à l'OASIS une dernière fois, brandissant la légendaire épée Dorkslayer pour combattre Anorak. Dans un sacrifice héroïque, Og vainc l'IA rebelle, libérant les utilisateurs piégés, bien qu'il succombe à ses blessures dans le monde réel peu de temps après. Une fois Anorak vaincu, Wade combine les sept éclats, ce qui permet à l'IA de Kira Morrow de retrouver sa pleine conscience.
Dans la foulée, Kira, dotée du pouvoir de créer des copies IA de toute personne ayant utilisé un casque ONI, crée une copie numérique d'Ogden Morrow, les réunissant dans le monde virtuel. Wade, qui comprend désormais les implications profondes de cette technologie et le véritable sens de la connexion, se lance dans une nouvelle entreprise ambitieuse. Il commande un vaisseau spatial, le peuple de copies numériques de lui-même, Samantha, Aech, Shoto, Ogden et Kira, et les envoie dans l'immensité de l'espace profond à la recherche d'une autre planète où l'humanité, sous une nouvelle forme, pourra recommencer à vivre.